11 Ago Intestino Gocciolante: una pericolosa condizione sottovalutata » Evoplus
In pochi avrete sicuramente sentito parlare della sindrome dell’intestino gocciolante o Leaky Gut Symdrome, un termine di recente introduzione, di cui i medici troppo spesso non sono a conoscenza, ma importantissimo nella relazione tra dieta e malattia.
Questa pericolosa condizione potrebbe essere la causa e la risposta definitiva al vostro malessere laddove il vostro medico di base e le innumerevoli visite da specialisti di vario genere non hanno saputo rispondere se non giustificandosi con la solita frase: “è colpa dello stress”.
BARRIERA INTESTINALE PERMEABILE
L’intestino ha il compito principale di completare la digestione degli alimenti e di assorbire nel circolo sanguigno i nutrienti indispensabili al funzionamento del nostro organismo.
Oltre a questa nota funzione digerente, l’intestino rappresenta anche una importantissima linea di confine tra il mondo esterno e quello interno, una sorta di barriera a cui è affidato il compito di distinguere tutto ciò che è utile o innocuo da ciò che è pericoloso.
Un intestino in ottima salute deve infatti impedire a microrganismi patogeni, parassiti, tossine e antigeni alimentari di entrare nel circolo sanguigno al fine di evitare danni [1].
La funzione barriera dell’intestino è garantita dalla presenza di numerose linee difensive. Infatti, nell’intestino risiedono oltre i due terzi dell’intero sistema immunitario ed è dotato di un gran numero di stazioni linfonodali, antibiotici naturali e cellule che secernono muco in grado di intrappolare gli agenti patogeni che verranno espulsi attraverso le feci.
Inoltre il sistema immunitario tiene sotto stretta sorveglianza la flora batterica intestinale, costituita da microorganismi che competono con funghi e batteri patogeni per il nutrimento e i siti di adesione alla mucosa intestinale.
Ma il sistema difensivo più importante contro gli attacchi proveniente dal mondo esterno è rappresentato dalla mucosa intestinale o villi intestinali, numerosissime estroflessioni a forma di dita, importantissime per aumentare la superficie assorbente dell’organo, le cui sono a loro volta dotate di estroflessioni digitiformi chiamate microvilli [1]. Ed è proprio quando questa barriera diventa permeabile o “gocciolante” che siamo in guai seri.
In un intestino sano i villi intestinali sono tenuti insieme dalle giunzioni strette o “tight junctions” che svolgono un ruolo importantissimo nella regolazione del passaggio delle sostanze dal lume intestinale al flusso sanguigno [2,3].
Le giunzioni strette sono regolate dalla microflora intestinale, dallo stato di infiammazione e soprattutto dal cibo, che ne possono compromettere l’integrità rendendole di conseguenza permeabili [4-7].
Negli anni 2000, il dottor Fasano portò alla luce questo problema scoprendo che le giunzioni strette tra i villi intestinali sarebbero regolate dai livelli di una proteina, la zonulina.
Una eccessiva produzione di zonulina in seguito a sbalzi della microflora intestinale e infiammazione sistemica tende ad aprire queste giunzioni tra i villi intestinali favorendone la permeabilità [8].
L’epitelio intestinale rappresenta l’interfaccia più grande (più di 2.000.000 cm2) tra l’ambiente esterno e l’ambiente interno e la regolamentazione appropriata delle giunzioni intestinali da modulatori come la zonulina è essenziale per la funzionalità ed integrità intestinale. Le giunzioni strette impediscono il passaggio di agenti potenzialmente dannosi come batteri, virus, tossine, allergeni alimentari e macromolecole nel flusso sanguigno [8].
In un intestino permeabile, le giunzioni si dilatano e tutti questi agenti finiscono direttamente nella circolazione sanguigna portando a gravissime conseguenze come allergie alimentari, malattie autoimmuni, problemi di digestione e persino danni alla barriera emato-encefalica [9].
Tutto questo, a sua volta, favorisce un aumento di infiammazione e la conseguente iper-produzione di zonulina. Si innesca quindi un circolo vizioso che danneggerà sempre di più la barriera intestinale aumentando pericolosamente il rischio di sviluppare le complicazioni elencate precedentemente.
INTESTINO PERMEABILE E MALATTIE AUTOIMMUNI
La sindrome dell’intestino permeabile e la relativa elevata produzione di zonulina, sarebbe la causa comune di tutte le malattie autoimmuni [8]. Alla base dell’autoimmunità ci sarebbe il concetto del “mimetismo molecolare”, ovvero la strategia che usano gli agenti esterni (virus, batterio, fungo, parassita ma anche lectine, glutine, saponine, caseine contenenti in alcuni cibi), per sfuggire agli attacchi dell’organismo ospite.
Il concetto è molto semplice: il sistema immunitario, iper-stimolato da un intestino permeabile infiammato, va in confusione e invece di attaccare l’agente esterno (che modificando le sue strutture proteiche si rende irriconoscibile come agente patogeno all’ospite) attacca le cellule del nostro organismo.
In poche parole comprensibili a tutti, se entra un agente esterno che si mimetizza assumendo “sembianze” simili alla struttura proteica delle cellule nelle isole di Langherans nel pancreas, il sistema immunitario attaccherà le stesse, distruggendole e provocando il diabete di tipo 1.
Se entra un agente esterno che si mimetizza assumendo “sembianze” simili alle cellule del sistema nervoso centrale il sistema immunitario attaccherà queste ultime distruggendole e provocando sclerosi multipla. Il concetto di autoimmunità è brutalmente semplice: il sistema immunitario, che dovrebbe servire da protezione contro microorganismi patogeni, si riversa contro noi stessi attaccandoci e distruggendoci.
Negli anni 2000, Fasano osservò come in soggetti affetti dal morbo celiaco, una malattia autoimmune, le giunzioni strette sono molto aperte all’inizio della malattia predisponendo anche ad altre malattie autoimmuni come il diabete di tipo 1, la tiroidite di Hashimoto, epatite autoimmune e malattie del tessuto connettivo [8].
Sempre Fasano afferma che si potrebbe ipotizzare che l’apertura delle giunzioni strette indotta dalla zonulina, che si verifica durante la fase iniziale della malattia celiaca, permette l’ingresso di determinati allergeni nella sottomucosa intestinale, dove possono scatenare una risposta autoimmune.
Inoltre, Fasano ha osservato che la zonulina è presente anche in tessuti diversi dall’intestino e che la sua disregolazione potrebbe portare, oltre che a malattie autoimmuni e infiammazione, persino tumori maligni nei tessuti interessati [8,10].
Finora, di malattie autoimmuni e che sappiamo o sospettiamo manifestarsi con l’intestino permeabile sono decine. Tra queste ricordiamo: allergie [11], spondilite achilosante [12], stomatite aftosa [13], asma bronchiale [14], autismo [15], gastrite autoimmune [16], epatite autoimmune [17], colangite sclerosante primaria [17], sindrome di Behçet [18], celiachia [19], sindrome dell’affaticamento cronico [20], morbo di Chron [21], sindrome dell’intestino irritabile [21], retto colite ulcerosa[21], depressione [22], dermatite erpetiforme [23], diabete di tipo 1 [24], eczema [25], emicrania infantile [26], tiroidite di Hashimoto [27], nefropatie [28], colestasi intraepatica di gravidanza [29], artrite giovanile [30], lupus eritematoso [31], sclerosi multipla [32], pemfigo [33], cirrosi biliare primaria [34], psoriasi [35], artrite reumatoide [36], rosacea [37], schizofrenia [38], sclerosi sistemica [39], aborto spontaneo [40], orticaria [41], uveite [42], fibromialgia [43].
In conclusione, quasi la metà delle malattie autoimmuni si verificano con un intestino permeabile che potrebbe esserne la causa principale o una concausa. In mancanza di studi sulle restanti malattie autoimmuni possiamo solo ipotizzare che anch’esse abbiano alla base un problema di elevata permeabilità intestinale.
Leggi anche: Che cos’è il Protocollo Autoimmune Paleo (AIP)? » PaleoAdvisor
INTESTINO PERMEABILE, FEGATO E SISTEMA ENDOCRINO
Oltre alle malattie autoimmuni, la permeabilità intestinale ha ripercussioni importanti anche sul fegato e sul sistema endocrino. In condizioni normali, il fegato elabora tossine e i veri rifiuti metabolici giornalieri detossificando l’organismo.
In condizioni di permeabilità intestinale la quantità di tossine metaboliche e microbiche che entrano nel flusso sanguigno aumenta notevolmente. Il fegato potrebbe saturarsi ed essere incapace di smaltire queste sostanze tossiche che di conseguenza si riverseranno in massa nel flusso sanguigno.
Dal sangue, il sistema linfatico tenterà di raccogliere e neutralizzare le tossine, ma se il fegato è saturo e il sistema linfatico non riesce ad inviare altre tossine al fegato, il corpo diventa essenzialmente intossicato [44].
I microbi crescono e si sviluppano, quindi si può presentare una condizione di stasi linfatica cronica, specialmente nei bambini. Perseverando questo stato, le tossine saranno costrette nei tessuti connettivi, intorno ai muscoli e alle articolazioni, dove potrebbero causare dolori noti come fibromialgia [42], o nelle cellule, finendo per creare mutazioni genetiche (polimorfismi) e infine anche il cancro [10].
Inoltre, il continuo stato di infiammazione sistemica causato dall’aumentata permeabilità intestinale si traduce in uno stress cronico per il nostro organismo [45]. In queste circostanze le ghiandole surrenali sono costrette a fare gli straordinari e produrre l’ormone cortisolo (un potente anti infiammatorio naturale) in quantità maggiori per cercare di spegnere l’infiammazione.
L’iperproduzione di cortisolo potrà limitare i danni per un certo periodo di tempo ma sul lungo termine, una continua produzione di questo ormone porterà al collasso le ghiandole surrenali o “adrenal fatigue”. Le surrenali non saranno più in grado di produrre cortisolo esponendoci pericolosamente a tutti i relativi danni e complicazioni.
CAUSE DELLA PERMEABILITA’ INTESTINALE
Le cause della permeabilità intestinale, come viene logico pensare, risiedono soprattutto in quello che ingeriamo ma anche nell’infiammazione e lo stress (stress causa infiammazione o viceversa). Per stress non si intende solo lo stress da lavoro, famiglia e vita quotidiana ma anche lo stress indotto dal cibo. Ebbene sì, la maggior parte di quello che troviamo nei supermercati non è commestibile all’uomo perché è cibo NON specie-specifico al quale il nostro organismo non si è adattato.
Quando ingeriamo del cibo NON specie-specifico, si creano dei processi essenzialmente infiammatori che innescano una condizione di stress e se l’ingestione di cibo NON specie-specifico è cronica anche lo stress diventa cronico. In particolare, i cibi processati e raffinati come lo zucchero, il cibo spazzatura favoriscono la permeabilità intestinale.
La combinazione di alte temperature nella conservazione alimentare industriale, e l’uso quotidiano di zucchero ha portato i ricercatori a studiare il contenuto dei prodotti finali avanzati di glicazione (AGE) e lipidi glicati (ALE) negli alimenti moderni al fine di studiare la loro possibile nocività. Una volta formatisi, gli AGE e gli ALE favorirebbero l’infiammazione sistemica, di conseguenza aumentando la permeabilità intestinale [4]. Secondo queste evidenze, il 90% dei prodotti venduti nei supermercati (cibi altamente processati) sarebbe tossico per il nostro intestino.
L’alcol non fa eccezione ed anch’esso è correlato all’aumento di permeabilità intestinale [5].
Anche l’uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei FANS (come la famosa aspirina che prendiamo al minimo accenno di mal di testa) è associato ad una elevata incidenza disturbi gastrointestinali, e vi sono prove sostanziali che indicano che l’uso cronico può alterare la funzione di barriera intestinale e causare danni significativi, tra cui ulcere, perforazioni, emorragie e un’esacerbazione di infiammazione intestinale [5].
Non solo il cibo spazzatura, lo zucchero e i FANS aumentano la permeabilità intestinale e sinceramente non li riteniamo neanche il problema più grande, perché di fatto nessuno li consiglia nella classica dieta “equilibrata e sana”.
Il problema più grande è rappresentato da tutti quei cibi che vengono consigliati dai “professionisti della nutrizione” in qualsiasi dieta e che nell’immaginario collettivo sono considerati sani e benefici per la nostra salute.
Quello che leggerete nel prossimo paragrafo sarà molto disturbante e metterà a dura prova il vostro ego e le convinzione che vi accompagnano da una vita.
CEREALI E LEGUMI: KILLER SILENZIOSI
I cereali, i legumi e alcune piante solanacee (pomodori e patate) contengono antinutrienti, composti alimentari che riducono l’assorbimento di altre sostanze nutritive, rappresentate principalmente da glicoproteine come gliadina, lectina e saponine [46].
Recentemente è stato scoperto che la gliadina, una proteina nel grano che compone il glutine [46], aumenta la permeabilità dell’intestino attraverso la produzione di zonulina negli enterociti intestinali [47].
Inoltre, la gliadina, che è resistente al calore e agli enzimi digestivi [46], è in grado di interagire con il tessuto linfoide associato all’intestino, stimolando il sistema immunitario in individui celiaci e non celiaci e probabilmente innescando condizioni di autoimmunità [48,49].
In poche parole, il glutine dei cereali, indipendentemente dalla predisposizione genetica alla celiachia, può aumentare la permeabilità intestinale e quindi provocare infiammazione cronica sistemica [47-50].
Infine il glutine è coinvolto in diverse malattie autoimmuni come la sclerosi multipla [51,52], il diabete di tipo 1 [53], la psoriasi [54], nefropatie e artrite reumatoide [46].
Il glutine non è il solo problema. Le lectine, proteine onnipresenti che si trovano nel regno vegetale, sono anch’esse responsabili dell’aumentata permeabilità intestinale [47].
In modelli animali, le lectine di legumi e cereali perturbano la barriera intestinale e la funzione immunologica quando legano i glicani di superficie alle cellule epiteliali dell’intestino, causando disturbi cellulari e aumentando la permeabilità dell’intestino.
Possono anche facilitare la crescita di ceppi di batteri negativi, che potrebbero contribuire all’endotossinemia innescando conseguentemente un’infiammazione cronica di basso grado [55].
Le saponine possono aumentare la permeabilità intestinale nell’uomo e quindi anche l’endotossinemia e l’infiammazione cronica sistemica secondi processi ben noti [56-60].
Sono presenti in alcuni cereali, legumi, quillaja, soia, quinoa, germogli di alfa-alfa e piante solanacee come patate e pomodori verdi [56-60].
I cereali e i legumi, che tutti noi pensiamo siano così buoni e sani, sono invece dei killer spietati che agiscono silenziosamente. I problemi derivanti dal loro consumo possono insorgere anche dopo diversi mesi o addirittura anni con conseguenze anche gravissime come malattie autoimmuni.
Infatti, i cereali integrali sono più salutari, vero? Non c’è affermazione più errata di questa! È esattamento il contrario! I cereali integrali sono “migliori” solo dal punto di vista dell’indice glicemico perché contengono la buccia o crusca e quindi molte più fibre che modulano il rilascio dello zucchero nel sangue. Ma è proprio nella parte esterna (crusca) del cereale dove è contenuta la porzione maggiore di antinutrienti come lectine e saponine.
I cereali integrali sono in realtà veleno e amplificano in modo devastante la permeabilità intestinale [46].
Perché cereali e legumi contengono questi antinutrienti dannosissimi? Il motivo è logico e risiede nei meccanismi che i vegetali hanno per difendersi dai predatori. Mentre gli organismi animali per difendersi possono fuggire o combattere, le piante sono letteralmente piantate per terra e quindi nel corso della loro evoluzione hanno sviluppato i loro meccanismi di difesa: gli antinutrienti [46].
L’esempio più chiaro a tutti è quello di funghi o altre piante velenose. Se un predatore (come l’uomo) mangia una di queste piante ne paga il prezzo con la morte, come nel famoso film “Into the Wild”. La sua morte verrà presa d’esempio dai suoi simili e l’informazione che quella bacca o fungo NON deve essere mangiata verrà tramandato da generazione in generazione. Quel tipo di pianta, bacca o fungo non verrà più predata e di conseguenza prolifererà garantendo la sopravvivenza della sua specie.
Altri organismi vegetali invece, come gli alberi da frutto, hanno dei frutti appetitosi ma contenenti al loro interno un seme indigeribile. I predatori, mangiando il frutto distribuiranno il seme con le feci aumentando le possibilità di riproduzione e garantendo la sopravvivenza di tale pianta [46].
Gli antinutrienti come lectine e saponine uccidono parassiti o piccoli predatori come insetti ma non sono sufficienti ad uccidere un uomo del peso medio di 70 kg. Nell’uomo lectine e saponine possono legarsi alle cellule intestinali distruggendole e di conseguenza aumentandone la loro permeabilità [56-61].
Leggi anche: Il ruolo del glutine nell’infiammazione cerebrale » David Perlmutter
POSSIBILE COLLEGAMENTO TRA LATTICINI E PERMEABILITA’ INTESTINALE
Recentemente uno studio condotto in Italia ha riscontrato un’associazione significativa tra il consumo di prodotti caseari fatti a mano e l’aumento della permeabilità intestinale che sfocia nella sindrome dell’intestino irritabile e morbo di Chron [62].
Il responsabile sarebbe un agente patogeno, il microbatterio Avium sottospecie Paratubercolosi, capace di provocare la malattia di Johne, un’infezione sistemica e un’infiammazione cronica dell’intestino spesso associata a neurite cronica con disregolazione del sistema immunitario, che può colpire molti animali, compresi i primati [63,64].
I ricercatori, esaminando campioni di biopsia intestinale, hanno trovato la presenza di questo batterio in ben 20 dei 23 soggetti (87%) affetti dal morbo di Chron e in 15 dei 20 soggetti (75%) affetti dalla sindrome dell’intestino irritabile [62].
Inoltre, non è stata rilevata alcuna associazione statisticamente significativa tra morbo di Chron/sindrome dell’intestino irritabile e predisposizione genetica, esposizione ad ambienti rurali, urbani e bestiame stando a significare che lo sviluppo delle patologie risiede solo nel consumo di prodotti caseari fatti a mano [62].
Interessante notare come in Sardegna, dove il consumo di prodotti caseari è altissimo, abbiamo anche un’altissima prevalenza di malattie autoimmuni e in particolare di diabete di tipo 1.
In Sardegna, l’incidenza di diabete tipo 1 in età pediatrica (0-14 anni) risulta decisamente più elevata delle altre regioni Italiane, secondo quanto emerge dal registro regionale, risultando pari a 44.8/100.000 soggetti/anno nel ventennio 1989-2009 con un incremento annuo del 2.12% [65,66].
La Sardegna, insieme alla Finlandia, ha il record mondiale di incidenza di diabete con oltre 50.000 persone affette dalla malattia e l’alto consumo di prodotti caseari è molto probabilmente una delle cause principali.
Alla base potrebbe esserci ancora una volta un problema di elevata permeabilità intestinale, come diversi studi suggeriscono [24,67,68].
COME CAPIRE SE L’INTESTINO È PERMEABILE E CONTROMISURE
La permeabilità intestinale è un problema di recente scoperta, di cui il vostro medico molto probabilmente non ne è ancora a conoscenza, che si presenta attraverso una vasta sintomatologia. Si potrebbe soffrire di stanchezza cronica, allergie e intolleranza alimentari, malattie autoimmuni, problemi digestivi, carenze nutrizionali, problemi alla pelle, insonnia, squilibri ormonali, alterazioni dell’umore e presenza di Candida Albicans.
Di conseguenza, data la mancanza di un quadro diagnostico preciso, moltissime persone ne sono affette senza neanche saperlo e nella maggior parte dei casi, i medici, confondendo i la sintomatologia della permeabilità intestinale, prescrivono farmaci che non andranno a risolvere niente creando ulteriori danni alla barriera intestinale e non solo. Comunque, esistono dei test da fare in caso dubitate della salute del vostro intestino.
Il metodo attuale e più diffuso per diagnosticare la permeabilità intestinale è il test del lattulosio/mannitolo. Il test è semplice da eseguire (occorre bere una soluzione zuccherina per poi esaminarla nelle urine) e ci consente di valutare la permeabilità della parete intestinale e la sua capacità funzionale di assorbimento osservando i livelli di lattulosio nelle urine.
Più dispendioso ma più affidabile è il test “Intestinal Antigenic Permeability Screen – Array 2” che consente di misurare gli anticorpi contro le endotossine batteriche (lipopolisaccaridi), le proteine delle giunture (occludina e zonulina) e il citoscheletro della cellula (actomiosina). Inoltre, identifica sia i percorsi transcellulari che paracellulari della penetrazione della barriera intestinale da parte di grandi molecole con capacità di mettere alla prova il sistema immunitario misurando di conseguenza la risposta immunitaria da permeabilità intestinale.
Senza dilungarci troppo, questi test sono validi ma potrebbero essere uno spreco di tempo e denaro. Se volete togliervi lo scrupolo potete farli ma in molti casi è sufficiente osservare i sintomi della permeabilità intestinale precedentemente elencati secondo la letteratura scientifica ed agire di conseguenza.
La strategia principale è adottare un protocollo di dieta autoimmune che prevede l’eliminazione in tronco di cereali, legumi, latticini, cibo spazzatura, prodotti industriali e in alcuni casi anche frutta a guscio, uova e piante solanacee.
Inoltre, alcuni integratori si sono rivelati efficaci contro la permeabilità intestinale.
La glutammina è attualmente il miglior integratore per combattere questo problema [69-76] e insieme ad altri aminoacidi come arginina e leucina sembra avere effetti ancora più promettenti [77-79].
Anche la curcumina si è rivelata un ottimo integratore contro la permeabilità intestinale per le sue proprietà anti infiammatorie e antiossidanti [4].
Queste strategie potrebbero non bastare. È necessario innanzitutto un cambiamento radicale dello stile di vita che dovrebbe comprende sana attività fisica, riposo, corretta alimentazione e integrazione alimentare, controllo degli agenti stressanti.
CONCLUSIONI
Come si diceva sempre, la salute viene proprio dall’intestino ed oggi questo è scientificamente provato.
Un intestino permeabile, perde la sua funzione di barriera tra il mondo esterno e il nostro ambiente interno, esponendoci a minacce che possono compromettere gravemente la salute come malattie autoimmuni, allergie, infiammazione, cattiva digestione, endotossinemia, fatica surrenale, complicazioni al fegato e persino tumori maligni.
Le cause, come abbiamo visto in precedenza, sono molteplici e potrebbero risiedere in abitudini quotidiane che diamo per scontato essere salutari ma non lo sono affatto. Inoltre, è interessante notare come i cibi post agricoltura sembrerebbero essere il problema maggiore, confermando ancora una volta la teoria del disaccordo evolutivo.
Comunque, la condizione di permeabilità dell’intestino non va assolutamente presa alla leggera e agire immediatamente è d’obbligo anche se la prevenzione è sempre la scelta migliore. Prevenzione significa adottare uno stile di vita completamento diverso da quello odierno, rivoluzionando le abitudini che ci accompagnano da sempre.
EVOplus – Lifestyle Revolution
REFERENZE
1. Farhadi A, Banan A, Fields J, Keshavarzian A. Intestinal barrier: an interface between health and disease. J Gastroenterol Hepatol. 2003;18:479–97.
2. Gonzalez-Mariscal L, Tapia R, Chamorro D. Crosstalk of tight junction components with signaling pathways. Biochim Biophys Acta. 2008;1778:729–56.
3. Laukoetter MG, Nava P, Nusrat A. Role of the intestinal barrier in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2008;14:401–7.
4. Jean Robert Rapin and Nicolas Wiernsperger. Possible Links between Intestinal Permeablity and Food Processing: A Potential Therapeutic Niche for Glutamine. Clinics (Sao Paulo). 2010 Jun; 65(6): 635–643.
5. Groschwitz KR, Hogan SP. Intestinal barrier function: molecular regulation and disease pathogenesis. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:3–20. quiz 1–2.
6. Arrieta MC, Bistritz L, Meddings JB. Alterations in intestinal permeability. Gut. 2006;55:1512–20.
7. Edelblum KL, Turner JR. The tight junction in inflammatory disease: communication breakdown. Curr Opin Pharmacol. 2009;9:715–20.
8. Wenle Wang, Sergio Uzzau, Simeon E. Goldblum and Alessio Fasano. Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. Journal of Cell Science 113, 4435-4440 (2000).
9. R. Lu, W. Wang, S. Uzzau, R. Vigorito, H. R. Zielke, and A. Fasano. Affinity Purification and Partial Characterization of the Zonulin/Zonula Occludens Toxin (Zot) Receptor from Human Brain. Journal of Neurochemistry Lippincott Williams & Wilkins, Inc., Philadelphia © 2000 International Society for Neurochemistry.
10. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev. 2011 Jan;91(1):151-75.
11. Liu Z1, Li N, Neu J. Tight junctions, leaky intestines, and pediatric diseases. Acta Paediatr. 2005 Apr;94(4):386-93.
12. Vaile JH, Meddings JB, Yacyshyn BR, Russell AS, Maksymowych WP. Bowel permeability and CD45RO expression on circulating CD20+ B cells in patients with ankylosing spondylitis and their relatives. J Rheumatol. 1999 Jan;26(1):128-35.
13. Veloso FT, Saleiro JV. Small-bowel changes in recurrent ulceration of the mouth. Hepatogastroenterology. 1987 Feb;34(1):36-7.
14. Benard A1, Desreumeaux P, Huglo D, Hoorelbeke A, Tonnel AB, Wallaert B. Increased intestinal permeability in bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol. 1996 Jun;97(6):1173-8.
15. White JF. Intestinal pathophysiology in autism. Exp Biol Med (Maywood). 2003 Jun;228(6):639-49.
16. Greenwood DL1, Crock P, Braye S, Davidson P, Sentry JW. Autoimmune gastritis and parietal cell reactivity in two children with abnormal intestinal permeability. Eur J Pediatr. 2008 Aug;167(8):917-25. doi: 10.1007/s00431-007-0664-z. Epub 2008 Jan 24.
17. Terjung B1, Spengler U. Atypical p-ANCA in PSC and AIH: a hint toward a “leaky gut”? Clin Rev Allergy Immunol. 2009 Feb;36(1):40-51.
18. Fresko I, Hamuryudan V, Demir M, Hizli N, Sayman H, Melikoğlu M, Tunç R, Yurdakul S, Yazici H. Intestinal permeability in Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2001 Jan;60(1):65-6.
19. Schulzke JD1, Bentzel CJ, Schulzke I, Riecken EO, Fromm M. Epithelial tight junction structure in the jejunum of children with acute and treated celiac sprue. Pediatr Res. 1998 Apr;43(4 Pt 1):435-41.
20. Maes M, Coucke F, Leunis JC. Normalization of the increased translocation of endotoxin from gram negative enterobacteria (leaky gut) is accompanied by a remission of chronic fatigue syndrome. Neuro Endocrinol Lett. 2007 Dec;28(6):739-44.
21. Caradonna L, Amati L, Magrone T, Pellegrino NM, Jirillo E, Caccavo D. Enteric bacteria, lipopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease: biological and clinical significance. J Endotoxin Res. 2000;6(3):205-14.
22. Maes M, Kubera M, Leunis JC. The gut-brain barrier in major depression: intestinal mucosal dysfunction with an increased translocation of LPS from gram negative enterobacteria (leaky gut) plays a role in the inflammatory pathophysiology of depression. Neuro Endocrinol Lett. 2008 Feb;29(1):117-24.
23. Kieffer M, Barnetson RS. Increased gliadin antibodies in dermatitis herpetiformis and pemphigoid. Br J Dermatol. 1983 Jun;108(6):673-8.
24. Sapone A, de Magistris L, Pietzak M, Clemente MG, Tripathi A, Cucca F, Lampis R, Kryszak D, Cartenì M, Generoso M, Iafusco D, Prisco F, Laghi F, Riegler G, Carratu R, Counts D, Fasano A. Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in subjects with type 1 diabetes and their relatives. Diabetes. 2006 May;55(5):1443-9.
25. Hamilton I, Fairris GM, Rothwell J, Cunliffe WJ, Dixon MF, Axon AT. Small intestinal permeability in dermatological disease. Q J Med. 1985 Sep;56(221):559-67.
26. Amery WK, Forget PP. The role of the gut in migraine: the oral 51-Cr EDTA test in recurrent abdominal pain. Cephalalgia. 1989 Sep;9(3):227-9.
27. Sasso FC, Carbonara O, Torella R, Mezzogiorno A, Esposito V, Demagistris L, Secondulfo M, Carratu’ R, Iafusco D, Cartenì M. Ultrastructural changes in enterocytes in subjects with Hashimoto’s thyroiditis. Gut. 2004 Dec;53(12):1878-80.
28. Rostoker G1, Wirquin V, Terzidis H, Petit-Phar M, Chaumette MT, Delchier JC, Belghiti D, Lang P, Dubert JM, Meignan M, et al. Mucosal immunity in primary glomerulonephritis. III. Study of intestinal permeability. Nephron. 1993;63(3):286-90.
29. Reyes H1, Zapata R, Hernández I, Gotteland M, Sandoval L, Jirón MI, Palma J, Almuna R, Silva JJ. Is a leaky gut involved in the pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy? Hepatology. 2006 Apr;43(4):715-22.
30. Picco P, Gattorno M, Marchese N, Vignola S, Sormani MP, Barabino A, Buoncompagni A. Increased gut permeability in juvenile chronic arthritides. A multivariate analysis of the diagnostic parameters. Clin Exp Rheumatol. 2000 Nov-Dec;18(6):773-8.
31. Apperloo-Renkema HZ, Bootsma H, Mulder BI, Kallenberg CG, van der Waaij D. Host-microflora interaction in systemic lupus erythematosus (SLE): colonization resistance of the indigenous bacteria of the intestinal tract. Epidemiol Infect. 1994 Apr;112(2):367-73.
32. Yacyshyn B1, Meddings J, Sadowski D, Bowen-Yacyshyn MB. Multiple sclerosis patients have peripheral blood CD45RO+ B cells and increased intestinal permeability. Dig Dis Sci. 1996 Dec;41(12):2493-8.
33. Kieffer M, Barnetson RS. Increased gliadin antibodies in dermatitis herpetiformis and pemphigoid. Br J Dermatol. 1983 Jun;108(6):673-8.
34. Di Leo V, Venturi C, Baragiotta A, Martines D, Floreani A. Gastroduodenal and intestinal permeability in primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003 Sep;15(9):967-73.
35. Hamilton I, Fairris GM, Rothwell J, Cunliffe WJ, Dixon MF, Axon AT. Small intestinal permeability in dermatological disease. Q J Med. 1985 Sep;56(221):559-67.
36. Smith MD, Gibson RA, Brooks PM. Abnormal bowel permeability in ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1985 Apr;12(2):299-305.
37. Kendall SN. Remission of rosacea induced by reduction of gut transit time. Clin Exp Dermatol. 2004 May;29(3):297-9.
38. Wood NC, Hamilton I, Axon AT, Khan SA, Quirke P, Mindham RH, McGuigan K, Prison HM. Abnormal intestinal permeability. An aetiological factor in chronic psychiatric disorders? Br J Psychiatry. 1987 Jun;150:853-6.
39. Caserta L, de Magistris L, Secondulfo M, Caravelli G, Riegler G, Cuomo G, D’Angelo S, Naclerio C, Valentini G, Carratù R. Assessment of intestinal permeability and orocecal transit time in patients with systemic sclerosis: analysis of relationships with epidemiologic and clinical parameters. Rheumatol Int. 2003 Sep;23(5):226-30. Epub 2003 Feb 15.
40. Friebe A, Arck P. Causes for spontaneous abortion: what the bugs ‘gut’ to do with it? Int J Biochem Cell Biol. 2008;40(11):2348-52. doi: 10.1016/j.biocel.2008.04.019. Epub 2008 May 18.
41. Buhner S, Reese I, Kuehl F, Lochs H, Zuberbier T. Pseudoallergic reactions in chronic urticaria are associated with altered gastroduodenal permeability. Allergy. 2004 Oct;59(10):1118-23.
42. Benitez-Del-Castillo JM1, Garcia-Sanchez J, Iradier T, Bañares A. Sulfasalazine in the prevention of anterior uveitis associated with ankylosing spondylitis. Eye (Lond). 2000 Jun;14 ( Pt 3A):340-3.
43. Goebel A, Buhner S, Schedel R, Lochs H, Sprotte G. Altered intestinal permeability in patients with primary fibromyalgia and in patients with complex regional pain syndrome. Rheumatology (Oxford). 2008 Aug;47(8):1223-7. doi: 10.1093/rheumatology/ken140. Epub 2008 Jun 7.
44. Aguirre Valadez JM, Rivera-Espinosa L, Méndez-Guerrero O, Chávez-Pacheco JL, García Juárez I, Torre A. Intestinal permeability in a patient with liver cirrhosis. Ther Clin Risk Manag. 2016 Nov 18;12:1729-1748. eCollection 2016.
45. Kelly JR, Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G, Hyland NP. Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front Cell Neurosci. 2015 Oct 14;9:392. doi: 10.3389/fncel.2015.00392. eCollection 2015.
46. Cordain L. Cereal grains: humanity’s double edged sword. World Rev Nutr Diet 1999;84:19 –73.
47. Drago S, El Asmar R, Di Pierro M, et al. Gliadin, zonulin and gut permeability: effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol. 2006;41(4):408–419.
48. Bernardo D, Garrote JA, Fernández-Salazar L, et al. Is gliadin really safe for non-coeliac individuals? Production of interleukin 15 in biopsy culture from non-coeliac individuals challenged with gliadin peptides. Gut. 2007;56(6):889–890.
49. Rakhimova M, Esslinger B, Schulze-Krebs A, et al. In vitro differentiation of human monocytes into dendritic cells by peptic-tryptic digest of gliadin is independent of genetic predisposition and the presence of celiac disease. J Clin Immunol. 2009;29(1):29–37.
50. Doherty M, Barry RE. Gluten-induced mucosal changes in subjects without overt small-bowel disease. Lancet. 1981;1(8219):517–520.
51. Reichelt KL, Jensen D. IgA antibodies against gliadin and gluten in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 2004;110(4):239–241.
52. Pengiran Tengah CD, Lock RJ, Unsworth DJ, Wills AJ. Multiple sclerosis and occult gluten sensitivity. Neurology. 2004;62(12):2326–2327.
53. Barbeau WE, Bassaganya-Riera J, Hontecillas R. Putting the pieces of the puzzle together: a series of hypotheses on the etiology and pathogenesis of type 1 diabetes. Med Hypotheses. 2007;68(3):607–619.
54. Michaëlsson G, Gerdén B, Hagforsen E, et al. Psoriasis patients with antibodies to gliadin can be improved by a gluten-free diet. Br J Dermatol. 2000;142(1):44–51.
55. Cordain L, Toohey L, Smith MJ, Hickey MS. Modulation of immune function by dietary lectins in rheumatoid arthritis. Br J Nutr. 2000;83(3):207–217.
56. Keukens EA, de Vrije T, van den Boom C, et al. Molecular basis of glycoalkaloid induced membrane disruption. Biochim Biophys Acta. 1995;1240(2):216–228.
57. Gee JM, Wortley GM, Johnson IT, et al. Effects of saponins and glycoalkaloids on the permeability and viability of mammalian intestinal cells and on the integrity of tissue preparations in vitro. Toxicol In Vitro. 1996;10(2):117–128.
58. Alvarez JR, Torres-Pinedo R. Interactions of soybean lectin, soyasaponins, and glycinin with rabbit jejunal mucosa in vitro. Pediatr Res. 1982;16(9):728–731.
59. Chao AC, Nguyen JV, Broughall M, et al. Enhancement of intestinal model compound transport by DS-1, a modified Quillaja saponin. J Pharm Sci. 1998;87(11):1395–1399.
60. Story JA, LePage SL, Petro MS, et al. Interactions of alfalfa plant and sprout saponins with cholesterol in vitro and in cholesterol-fed rats. Am J Clin Nutr. 1984;39(6):917–929.
61. Johnson IT, Gee JM, Price K, Curl C, Fenwick GR. Influence of saponins on gut permeability and active nutrient transport in vitro. J Nutr. 1986 Nov;116(11):2270-7.
62. Scanu AM1, Bull TJ, Cannas S, Sanderson JD, Sechi LA, Dettori G, Zanetti S, Hermon-Taylor J. Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis infection in cases of irritable bowel syndrome and comparison with Crohn’s disease and Johne’s disease: common neural and immune pathogenicities. J Clin Microbiol. 2007 Dec;45(12):3883-90. Epub 2007 Oct 3.
63. 12. Chacon, O., L. E. Bermudez, and R. G. Barletta. 2004. Johne’s disease, inflammatory bowel disease, and Mycobacterium paratuberculosis. Annu. Rev. Microbiol. 58:329-363.
64. Clarke, C. J. 1997. The pathology and pathogenesis of paratuberculosis in ruminants and other species. J. Comp. Pathol. 116:217-261.
65. Casu A, Pascutto C, Bernardinelli L, Songini M. Type 1 diabetes among sardinian children is increasing: the Sardinian diabetes register for children aged 0-14 years (1989-1999). Diabetes Care. 2004 Jul; 27(7): 1623-9.
66. Bruno G, Maule M, Biggeri A, et al. More than 20 years of registration of type 1 diabetes in Sardinian children: temporal variations of incidence with age, period of diagnosis, and year of birth. Diabetes 2013; 62(10): 3542-6.
67. Visser J, Rozing J, Sapone A, Lammers K, Fasano A. Tight junctions, intestinal permeability, and autoimmunity: celiac disease and type 1 diabetes paradigms. Ann N Y Acad Sci. 2009 May;1165:195-205. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04037.x.
68. Secondulfo M, Iafusco D, Carratù R, deMagistris L, Sapone A, Generoso M, Mezzogiomo A, Sasso FC, Cartenì M, De Rosa R, Prisco F, Esposito V. Ultrastructural mucosal alterations and increased intestinal permeability in non-celiac, type I diabetic patients. Dig Liver Dis. 2004 Jan;36(1):35-45.
69. Li N, Neu J. Glutamine deprivation alters intestinal tight junctions via a PI3-K/Akt mediated pathway in Caco-2 cells. J Nutr. 2009;139:710-4.
70. Hulsewe KW, van der Hulst RW, van Acker BA, von Meyenfeldt MF, Soeters PB. Inflammation rather than nutritional epletion determines glutamine concentrations and intestinal permeability. Clin Nutr. 2004;23:1209-16.
71. Lucendo AJ, De Rezende LC. Importance of nutrition in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2009;15:2081-8.
72. Van der Hulst RR, von Meyenfeldt MF, van Kreel BK, Thunnissen FB, Brummer RJ, Arends JW, et al. Gut permeability, intestinal morphology, and nutritional depletion. Nutrition. 1998;14:1-6.
73. Potsic B, Holliday N, Lewis P, Samuelson D, DeMarco V, Neu J. Glutamine supplementation and deprivation: effect on artificially reared rat small intestinal morphology. Pediatr Res. 2002 Sep;52:430-6.
74. Li N, Lewis P, Samuelson D, Liboni K, Neu J. Glutamine regulates Caco-2 ll tight junction proteins. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004;287:G726-33.
75. Lima AA, Brito LF, Ribeiro HB, Martins MC, Lustosa AP, Rocha EM, et al. Intestinal barrier function and weight gain in malnourished children taking glutamine supplemented enteral formula. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;40:28-35.
76. Hulsewe KW, van Acker BA, Hameeteman W, van der Hulst RR, Vainas T, Arends JW, et al. Does glutamine-enriched parenteral nutrition really affect intestinal morphology and gut permeability? Clin Nutr. 2004;23:1217-25.
77. Coëffier M, Marion-Letellier R, Déchelotte P. Potential for amino acids supplementation during inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:518-24.
78. van den Berg A, van Zwol A, Moll HA, Fetter WP, van Elburg RM. Glutamine-enriched enteral nutrition in very low-birth-weight infants: effect on the incidence of allergic and infectious diseases in the first year of life. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161:1095-101.
79. Roth E. Nonnutritive effects of glutamine. J Nutr. 2008;138:2025S-31S.